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ENSAYO CLÍNICO DE TERAPIA CELULAR PARA PERROS CON ARTROSIS

INTRODUCCIÓN A LA ARTROSIS

La artrosis (osteoarthritis, OA) es una enfermedad degenerativa caracterizada por un daño en el cartílago articular, daños en el hueso subyacente y alteración de la microcirculación marginal, seguida de la formación de los característicos osteofitos (L-Armada et al 2002). Esta enfermedad reumática es la más frecuente tanto en la población humana, así como en los animales de compañía. Esto es así hasta el punto de que afecta al 10% de la población general, representando la casi cuarta parte del total de pacientes atendidos en las consultas de los reumatólogos. Un ejemplo de esto es la artrosis sintomática de rodilla que mostró tener una prevalecencia puntual del 10,2% (estudio del grupo EPISER, Carmona et al 2001).

La artrosis da lugar a síntomas como son el dolor articular, reducción en la movilidad, crepitación, deformidad o derrame articular (L-Armada et al 2002), lo que conduce a una pérdida importante de calidad de vida. El cartílago articular presenta un único tipo celular, los condrocitos, que son los responsables de mantener la funcionalidad del tejido. En condiciones normales, existe un equilibrio entre los procesos de destrucción y reparación, y la tasa de reposición de los condrocitos es muy baja. Se ha demostrado que el cartílago OA presenta una pérdida celular (debido a un aumento de muerte por apoptosis), está sometido a un aumento de estrés oxidativo y a un desequilibrio entre los mecanismos de reparación y destrucción del tejido, dando lugar a su destrucción progresiva (L-Armada et al 2002).

Hoy en día el tratamiento de la artrosis es multidireccional y principalmente sintomático. No existe un tratamiento definitivo que cure o que detenga la progresión de la enfermedad. Tanto su etiología y fisiopatología como su tratamiento son prácticamente iguales en todos los animales que ligan su vida a una serie de pautas, como la pérdida de peso para aliviar los factores mecánicos, el manejo de terapia física supervisada y la aplicación de terapia farmacológica analgésica y antiinflamatoria. Cuando la OA es severa, el tratamiento más usado en medicina humana es el reemplazamiento de la articulación por una prótesis mediante artroplastia, poco usado en veterinaria por su elevado coste.

En los últimos años la investigación clínica en artrosis ha avanzado de manera significativa, pero son el modelo in vitro y los modelos animales en roedores son los que siguen siendo más prevalentes. Además, sólo entorno a un 7% de los 21684 artículos sobre la artrosis publicados en los últimos cinco años pertenecen a estudios clínicos (ncbi, PubMed).

CELULAS MADRE MESENQUIMALES

Una alternativa terapéutica que ha visto grandes resultados en los últimos años es el uso de células madre mesenquimales estromales (también llamadas células madre mesenquimales, CMM). De forma natural las células madre están involucradas en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos y se sabe que migran a estos en respuesta a estrés inflamatorio, donde participan en la reparación de los daños (Campagnoli et al 2001; Karp et al 2009).

Las CMM son células progenitoras adultas, por lo que carecen de capacidad de autorrenovación ilimitada. Esta característica las convierte en seguras, pues no producen formaciones tumorales (Bernardo et al 2007; Suzuki et al 2011; He et al 2014).

En general, en los últimos años, son muchos los estudios que apoyan el uso de las CMM en artrosis, y aunque el grado de mejoría varía en función de los pacientes tratados, las dosis utilizadas y los parámetros analizados coinciden en que sin duda son beneficiosas para las articulaciones (Davatchi et al 2011; Emadedin et al 2012; Koh et al 2013; Orozco et al 2013; Davatchi et al 2016).

Es de destacar que una serie de estudios sugieren que las CMM obtenidas de pacientes en el último estadio de la OA podrían tener un potencial de reparación y una multipotencialidad menor que la de pacientes sanos (Murphy et al 2002; Centeno et al 2010; Chua et al 2014). Esto parece sugerir que las CMM de pacientes artósicos tienen menor capacidad regenerativa y es posible que esa sea la causa de que los tratamientos con CMM autólogas tengan ciertas limitaciones. Esto conduce a la conclusión de que a pesar de que el tratamiento autólogo es un método eficaz para el tratamiento de la OA, el heterólogo podría ser la llave para la resolución de esta enfermedad.

NUESTRA EXPERIENCIA

Desde Integral Vetter hemos tratado más de 40 perros con células madre heterólogas, casos clínicos puntuales que no se podían tratar de manera autóloga. Gracias a estos pacientes hemos comprobado la eficacia del tratamiento heterólogo y hemos puesto en marcha este estudio, aprobado por el comité de etica y bienestar animal, y en colaboración con el Hospital veterinario 4 de cotubre, el  servicio de reumatología del instituto de investigación biomedica de A Coruña y el centro de investigaciones cientificas avanzadas de A Coruña.

CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO

  • El tratamiento, cuyo precio habitual oscila entre los 350 y 400 euros será totalmente gratuito, y todas las consultas y seguimiento realizados al paciente también lo serán. En el caso de que, por causas ajenas al estudio, durante el año el paciente necesite otras consultas tratamientos por otras razones, etc, estos no van incluidos.
  • Todos aquellos que inicien el estudio se comprometen a continuar el mismo durante un año y realizar todos los seguimientos establecidos. En el caso de que el paciente no vuelva a realizar los seguimientos sin causa justificada supondrá que se le cobre la terapia según el precio habitual.
  • Todos los procedimientos serán realizados por especialistas en al área y con las técnicas más seguras para su perro.
  • Se realizará una primera consulta a todos los perros en la cual se realizará la valoración final para ver si pueden entrar definitivamente en el estudio, en esta consulta será necesario realizar radiografías (2 para cada codo, rodilla, hombro o cadera) y una analítica completa. Estos estudios pueden ser realizados en su veterinario habitual o en el Hospital veterinario 4 de octubre. En el caso de que los haga en su veterinario habitual la analítica tiene que ser de los últimos tres meses y las radiografías de los últimos ocho meses. Estas pruebas son las únicas que deben abonarse ya que son anteriores al estudio.
  • De forma aleatoria la mitad de los perros del estudio formarán parte del grupo control, es decir, se tratarán con suero salino y su tratamiento habitual. Pasados seis meses del comienzo del estudio si estos perros no hubiesen mejorado (o antes si se considera necesario) se les administrará la terapia celular. Si mejoran durante el tratamiento estos perros se tratarán si así lo desean sus dueños mediante terapia celular al finalizar el estudio o cuando consideren que es necesario de manera gratuita.
  • Los pacientes deben cumplir los criterios de elegibilidad del estudio.
  • Los propietarios de los perros deben tenerlos registrados (REGIAC) mediante microchip y estos deben estar a su nombre.
  • Deben firmar un consentimiento informado y los veterinarios resolverán todas sus dudas relativas al estudio.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

  1. Documento de consentimiento informado firmado por el propietario
  2. Artrosis diagnosticada:
    1. o  Valoración funcional > 5
    2. o  Signos radiológicos de artrosis
    3. o  Exploración física >
  3. Mayor de 12 meses de edad
  4. En tratamiento ambulatorio
  5. Si tratamiento con AINEs dosis estable desde 1 semana antes de la selección hasta que haya completado la visita del primer mes de estudio (se puede dosificar de forma intermitente pero ha de ser estable)
  6. Si es hembra, no cruzarse durante todo el periodo de estudio.
  7. No subir más de un 15% de su peso durante todo el estudio
  8. Consentimiento por parte de los propietarios a realizar radiografías de control al inicio del tratamiento, a los 6 meses y al año del inicio del mismo
  9. Mantenimiento del ritmo de vida por parte de los perros. En caso de perro de competición o trabajo puede volver a retomar su actividad si no llevaba más de 3 meses sin realizarla.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

  1. Presencia de una hemorragia intensa o un trastorno trombótico
  2. Si ha sido transfundido en alguna ocasión
  3. Tratamiento antineoplásico en el plazo de los 2 años anteriores a la entrada en el estudio
  4. Corticosteroides en un plazo de 4 semanas antes de la entrada en el estudio (intraarticulares, intramusculares o intravenosos)
  5. Neoplasia maligna pasada o actua
  6. Enfermedades autoinmunes
  7. Enfermedad infecciosa crónica o activa en curso que requiera un tratamiento sistémico como, entre otras, infección renal crónica, infección pulmonar crónica..
  8. proceso médico no controlado concomitante de importancia como enfermedades renales, hepáticas, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, pulmonares, neurológicas
  9. Positividad conocida para Leishmania
  10. Cualquier vacuna (de microorganismos vivos, atenuados o muertos) en las 8 semanas anteriores al momento basal
  11. Si ha recibido tratamiento con un principio activo no comercializado o un tratamiento experimental en las 4 semanas anteriores a la selección
  12. Participación actual en cualquier otro estudio clínico
  13. Si se sospecha o se sabe que no va a poder cumplir el protocolo del estudio
  14. Si es un individuo en el que no hay posibilidad de realizar una exploración radiológica
  15. Alergia o hipersensibilidad grave
  16. Gestación y/o lactancia
  17. Ser alérgico a los antibióticos penicilina y estreptomicina
  18. Cualquier otro trastorno que hiciera que el paciente no fuera adecuado para participar en el estudio, en opinión del investigador principal
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